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抗腫瘍剤及び免疫賦活剤 外国出願あり

国内特許コード P110001829
掲載日 2011年3月17日
出願番号 特願2007-551968
登録番号 特許第5392451号
出願日 平成18年12月25日(2006.12.25)
登録日 平成25年10月25日(2013.10.25)
国際出願番号 JP2006325817
国際公開番号 WO2007074788
国際出願日 平成18年12月25日(2006.12.25)
国際公開日 平成19年7月5日(2007.7.5)
優先権データ
  • 特願2005-376609 (2005.12.27) JP
発明者
  • 屋 宏典
  • 岩崎 公典
  • 高良 健作
  • 渡部 久実
  • 松崎 吾朗
  • 石川 貴大
  • 竹内 康二
  • 平良 昭
出願人
  • 国立大学法人　琉球大学
  • オリオンビール株式会社
  • 株式会社ディーエヌエーバンク・リテイル
発明の名称 抗腫瘍剤及び免疫賦活剤 外国出願あり
発明の概要 【課題】本発明は、人体に対して安全性が高く、かつ低コストの原料を用いて副作用の少ないセラミド関連物質を有効成分とする医薬用組成物を提供することである。
【解決手段】ビール粕より得られ、下記の構造式で示されるスフィンゴ糖脂質誘導体の一以上を有効成分として含有する医薬用組成物を提供する。



ここで、Ｒ３はＨ又はＯＨを表し、Ｒ４は下記（ａ）又は（ｂ）で定義される。
（ａ）Ｒ３がＨの場合、Ｒ４は（ＣＨ２）１３ＣＨ３、又は（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
（ｂ）Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ４は（ＣＨ２）ＹＣＨ３（Ｙは１３～２１の整数である。）、又は（ＣＨ２）Ｚ１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）Ｚ２ＣＨ３（Ｚ１、及びＺ２は０又は自然数であって、Ｚ１＋Ｚ２＝１９である。）である。
【選択図】図３
従来技術、競合技術の概要


がんは、我が国の死亡原因の第一位を占める生活習慣病の一つであり、平成１７年現在では約３人に１人が当該疾患によって命を失っている。がん治療法を確立し、がんを克服することは今や我が国の健康対策における最重要課題となっている。



がん治療法の一つである化学療法には抗腫瘍剤（抗がん剤、制がん剤）を体内に投与し、腫瘍細胞を破壊する方法がある。現在、多数の抗腫瘍剤が開発されており、臨床医薬として使用され一定の効果が見られている。



抗腫瘍剤の有効成分として、近年セラミド（Ｎ－アシルスフィンゴシン）やその関連物質が注目されている。「セラミド」は生体内に存在する脂質の一種で、スフィンゴシンと脂肪酸とが酸アミド結合をした構造を有する物質である。また、「セラミド関連物質」とは当該セラミドを基本骨格とするスフィンゴ脂質であって、セラミドに糖が結合したスフィンゴ糖脂質とリン酸と塩基が結合したスフィンゴリン脂質が知られている。最近の研究からセラミドやセラミド関連物質は、生体内に導入することで腫瘍細胞にアポトーシス（細胞死）を誘導させるセカンドメッセンジャーとして機能することが明らかになってきている。



そのような背景から現在までに様々なセラミド関連物質の同定が行われ、それらを医薬用組成物として用いる技術が多数報告されている。例えば、特許文献１は海面動物等から得られた新規スフィンゴ糖脂質を含有する抗腫瘍剤、若しくは免疫賦活剤の製造法とその使用の発明である。また、特許文献２は腫瘍細胞や病原体感染細胞の免疫原性を増強するα－グリコシルセラミド構造を有する化合物等の発明である。



このようにセラミド関連物質は抗腫瘍剤や免疫賦活剤としてその有効性が期待されているが、一方で既知のセラミド関連物質のほとんどが正常細胞に対しても毒性（細胞傷害活性）を示すという副作用の問題を有していた（非特許文献１）。このような副作用は現在使用されている他の多くの抗腫瘍剤にも共通する不可避的な問題である。したがって、標的である腫瘍細胞の増殖を的確に抑制しながらも正常細胞に対しては少しでも副作用の少ない抗腫瘍剤が望まれていた。



さらに、セラミドやセラミド関連物質を抗腫瘍剤として使用する場合には原料の安全性という別の問題もあった。セラミド関連物質は動植物の組織に広く存在するが、特に動物の脳や脊髄等の神経組織に比較的多く見られる。そのため従来のセラミド関連物質は牛等の家畜の脳から抽出されてきた。しかし、ＢＳＥ（牛海綿状脳症）のヒトへの感染が国際問題化したことに伴い、牛の脳から得たセラミド関連物質に対する安全性が問題となってきた。さらに、動物愛護の観点からも牛の脳等に代わる人体に安全なセラミド関連物質の新たな天然原料、若しくは代替品が求められていた。



上記原料に関する問題の解決策の一つとしてセラミド関連物質の化学合成がある。セラミド関連物質の多くはその分子構造が解明されており、それに基づいた合成方法も開発されている。したがって、近年では人工的に化学合成されたセラミド関連物質が天然物の代替品として使用され始めている。確かに化学合成されたセラミド関連物質であれば、ＢＳＥや動物愛護の問題は解決できる。しかし、そのような化学合成されたセラミド関連物質は、化学合成の際に使用された人体に有害な薬剤の残存、あるいは合成過程で発生する有害な副産物の混入等の新たな問題が発生し、人体に対する安全面で十分とは言い難かった。



そこで、現在では人体に対して安全性の高いセラミド関連物質の原料として植物が注目されている。植物由来のセラミド関連物質を利用した発明としては保湿剤や皮膚炎治療剤等の有効成分として利用したものが既に知られている。例えば、特許文献３は、こんにゃくトビ粉等の植物から有機溶剤によって抽出された植物由来のスフィンゴ糖脂質を有効成分としたアトピー性皮膚炎治療剤の発明である。このような食用植物を原料として得られたセラミド関連物質であれば、ＢＳＥや動物愛護の問題、さらには合成過程で発生する有害な副産物の混入等の問題は解決できる。しかし、一般に植物細胞はグリセロ糖脂質を多量に含有しており、スフィンゴ糖脂質をはじめとするセラミド関連物質の存在量は動物に比べると僅かしかない。したがって、十分量のセラミド関連物質を得るには大量の原料が必要となり、製造コストの面で割高になるという新たな問題を生じていた。
【特許文献１】特許第３０６８９１０号
【特許文献２】国際公開番号 Ｗ０９９／１５６２７
【特許文献３】特開２００３－２３１６４０
【特許文献４】特願２００５－２７２６３９
【特許文献５】特開平１１－１９３２３８
【特許文献６】特願２００４－１３５０５３
【非特許文献１】Ｏｓｍａｎ Ｔ，Ｋａｗａｍｕｒａ Ｔ，Ｎａｉｔｏ Ｔ，Ｔａｋｅｄａ Ｋ，Ｋａｅｒ， ＬＶ，Ｏｋｕｍｕｒａ Ｋ，Ａｂｏ Ｔ（２０００）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０，１９１９－１９２８．
【非特許文献２】Ｆｕｊｉｉ Ｈ，Ｓｅｋｉ Ｓ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｓ，Ｋｉｔａｄａ Ｔ，Ｋａｗａｋｉｔａ Ｎ，Ａｄａｃｈｉ Ｋ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈ，４４６，６６３－６７３．
【非特許文献３】Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｅ，Ｍｏｔｏｋｉ Ｋ，Ｕｃｈｉｄａ Ｔ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ Ｈ，Ｋｏｅｚｕｋａ Ｙ（１９９５）Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ，７，５２９－５３４．
【非特許文献４】Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｍ（２００５）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２６，８７７－９００．
【非特許文献５】Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｍ，Ｈａｒａｄａ Ｍ,Ｋｏｊｏ Ｓ，Ｎａｋａｙａｍａ Ｔ，Ｗａｋａｏ Ｈ（２００３）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２１，４８３－５１３．
【非特許文献６】Ｏｓｍａｎ Ｙ，Ｋａｗａｍｕｒａ Ｔ，Ｎａｉｔｏ Ｔ，Ｔａｋｅｄａ Ｋ，Ｋａｅｒ ＬＶ， Ｏｋｕｍｕｒａ K，Ａｂｏ Ｔ（２００１）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３１，１７２０－１７２７．
【非特許文献７】Ｗａｔａｎａｂｅ Ｈ，Ｍｉｙａｊｉ Ｃ，Ｓｅｋｉ Ｓ，Ａｂｏ T（１９９６）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１８４，６８７－６９３．
産業上の利用分野


本発明は、スフィンゴ糖脂質誘導体を有効成分として含む副作用の少ない医薬用組成物に関する。
特許請求の範囲 【請求項1】
下記の式（３）で示されるスフィンゴ糖脂質誘導体の一以上を含有するスフィンゴ糖脂質誘導体の混合物を有効成分として含有する医薬用組成物。
【化１】


ここで、Ｒ３はＨ又はＯＨを表し、Ｒ４は下記（ａ）又は（ｂ）で定義される。
（ａ）Ｒ３がＨの場合、Ｒ４は（ＣＨ２）１３ＣＨ３、又は（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
（ｂ）Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ４は（ＣＨ２）ＹＣＨ３（ここで、Ｙは１４～２１の整数である。）、又は（ＣＨ２）Ｚ１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）Ｚ２ＣＨ３（ここで、Ｚ１、及びＺ２は０又は自然数であって、Ｚ１＋Ｚ２＝１９である。）である。

【請求項2】
前記（ｂ）は以下で定義される請求項１に記載の医薬用組成物。
（ｂ）Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ４は（ＣＨ２）ＹＣＨ３（ここで、Ｙは１４～２１の整数である。）、又は（ＣＨ２）１２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３である。

【請求項3】
炭素数の異なる数種のスフィンゴ糖脂質誘導体混合物を有効成分として含有する請求項 １又は２に記載の医薬用組成物。

【請求項4】
前記スフィンゴ糖脂質誘導体は天然のスフィンゴ糖脂質誘導体である請求項１から３のいずれか一に記載の医薬用組成物。

【請求項5】
前記スフィンゴ糖脂質誘導体はビール等の製造工程で得られるビール粕より抽出されるスフィンゴ糖脂質誘導体である請求項１から４のいずれか一に記載の医薬用組成物。

【請求項6】
前記スフィンゴ糖脂質誘導体は、
麦芽を熱風で乾燥させて乾燥麦芽を得る乾燥麦芽製造工程と、
前記乾燥麦芽を粉砕し副原料を混入させ酵素によりデンプン糖化処理を行う糖化工程と、
前記糖化工程で得られた糖化液をろ過するろ過工程と、
前記ろ過工程で得られたろ液を乾燥させて得られたビール糟を極性溶媒に浸漬する浸漬工程と、
前記浸漬工程の極性溶媒からビール糟を除去して抽出液を得る抽出工程と、
前記抽出工程で得られた抽出液を濃縮する濃縮工程と、
前記濃縮工程で得られた脂質成分粗精製物をアルカリ溶液によって加水分解する加水分解工程と、
前記加水分解後、疎水性溶媒と親水性溶媒の混合物を加えて層分離させて分解産物を除去する分解産物除去工程と、
から抽出されるスフィンゴ糖脂質誘導体である請求項１から５のいずれか一に記載の医薬用組成物。

【請求項7】
前記抽出工程で得られる抽出液を、前記浸漬工程で用いる極性溶媒として再度用いることを所定回数繰り返すサイクル工程をさらに有する請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】
前記医薬用組成物は抗腫瘍剤として用いるための医薬用組成物である請求項１から７のいずれか一に記載の医薬用組成物。

【請求項9】
下記の式（２）で示されるスフィンゴ糖脂質誘導体の一以上を含有するスフィンゴ糖脂質誘導体の混合物を有効成分として、白血病細胞に対して細胞傷害性を有する請求項８に記載の医薬用組成物。
【化３】


ここで、Ｒ１はモノカルボン酸がカルボキシル基で酸アミド結合した残基を表す。

【請求項10】
下記の式（３）で示されるスフィンゴ糖脂質誘導体の一以上を含有するスフィンゴ糖脂質誘導体の混合物を有効成分として、白血病細胞に対して細胞傷害性を有する請求項８に記載の医薬用組成物。
【化４】


ここで、Ｒ３はＨ又はＯＨを表し、Ｒ４は下記（ａ）又は（ｂ）で定義される。
（ａ）Ｒ３がＨの場合、Ｒ４は（ＣＨ２）１３ＣＨ３、又は（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
（ｂ）Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ４は（ＣＨ２）ＹＣＨ３（ここで、Ｙは１４～２１の整数である。）、又は（ＣＨ２）Ｚ１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）Ｚ２ＣＨ３（ここで、Ｚ１、及びＺ２は０又は自然数であって、Ｚ１＋Ｚ２＝１９である。）である。

【請求項11】
前記医薬用組成物は免疫賦活剤として用いるための医薬用組成物である請求項１から７のいずれか一に記載の医薬用組成物。

【請求項12】
下記の式（３）のＲ３、及びＲ４が下記の表で示す構造を有するスフィンゴ糖脂質誘導体を一度に１００μＭ以上投与する肝臓癌抗腫瘍剤。
【化５】


【表１】



【請求項13】
下記の式（３）のＲ３、及びＲ４が下記の表で示す構造を有するスフィンゴ糖脂質誘導体を一度に５０μＭ以上投与する皮膚癌抗腫瘍剤。
【化６】


【表２】



【請求項14】
下記の式（３）のＲ３、及びＲ４が下記の表で示す構造を有するスフィンゴ糖脂質誘導体を一度に７５μＭ以上投与する肺腺癌抗腫瘍剤。
【化７】


【表３】



【請求項15】
下記の式（３）のＲ３、及びＲ４が下記の表で示す構造を有するスフィンゴ糖脂質誘導体を一度に５０μＭ以上投与する白血病抗腫瘍剤。
【化８】


【表４】



【請求項16】
下記の式（３）のＲ３、及びＲ４が下記の表で示す構造を有するスフィンゴ糖脂質誘導体を一度に７５μＭ以上投与する大腸癌抗腫瘍剤。
【化９】


【表５】



【請求項17】
前記免疫賦活剤はＮＫＴ細胞を活性化することによる請求項１１に記載の医薬用組成物。

【請求項18】
請求項５から７のいずれか一の方法によりビール糟から抽出されるスフィンゴ糖脂質誘導体を含有するスフィンゴ糖脂質誘導体の混合物を主成分とし、ＮＫＴ細胞活性化状態での血中ＩＮＦ－γレベルをＮＫＴ細胞活性度が相対的に低い状態の血中ＩＮＦ－γレベルと同等に維持しながらＮＫＴ細胞を活性化するＮＫＴ細胞活性化剤。

【請求項19】
請求項５から７のいずれか一の方法によりビール糟から抽出されるスフィンゴ糖脂質誘導体を含有するスフィンゴ糖脂質誘導体の混合物を主成分とし、ＮＫＴ細胞活性化状態での血中ＧＴＰをＮＫＴ細胞活性度が相対的に低い状態の血中ＧＴＰレベルと同等に維持しながらＮＫＴ細胞を活性化するＮＫＴ細胞活性化剤。
国際特許分類(IPC)
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