抗腫瘍細胞剤、薬学的組成物および診断剤

• 屋 宏典
• 岩崎 公典
• 鎌田 靖弘
• 豊川 哲也
• 吉田 安彦
• 花城 薫

• 国立大学法人　琉球大学
• 沖縄県

今日、我が国での肺癌の死亡率は、１９５０年以降男女とも増加の一途にあり、１９９８年では肺癌死亡数は年間５０，８７１人、全悪性腫瘍死の約１８％である。そのような中、肺癌に対する抗癌剤を用いた化学療法も行われている。しかしながら肺癌の中で最も主流になっている非小細胞肺癌（扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌等）は、抗癌剤が効きにくく、標準的な化学療法はない。２～３の抗癌剤の併用療法も行われてはいるが、一般に抗癌剤には、副作用の強いものが多く、長期間にわたる使用には適していない。かかる問題は肺癌に限らず他の腫瘍においても同様に存在する。すなわち、抗腫瘍剤は本来腫瘍細胞に対し、選択的に作用し、その分裂・増殖を阻害することが望ましいが、現在のところ正常細胞にも作用し毒性を示すものが多い。

かかる状況の下、植物からの抽出物等天然物由来物質は安全性の面に優れるとの観点から、植物由来で腫瘍細胞に毒性を有する物質が種々提案されている（例えば、特許文献１、２等参照。）。特許文献１では、レモン果実由来のアポトーシス誘導剤が、特許文献２では、オウゴンやオウバク等の薬用植物由来の抗腫瘍作用剤および皮膚外用剤並びに健康食品が報告されている。しかしながら、これらの報告においては、抗腫瘍剤の正常細胞に対する毒性評価に関する開示がなされていない。そのため、開示されている抗腫瘍剤による腫瘍治療の際に副作用が伴う可能性は排除されていない。一方、正常細胞に対する毒性評価の開示がなされている抗腫瘍剤として、植物由来のポリフェノール類を有効成分とするアポトーシス誘導性抗白血病細胞剤が報告されている（例えば、特許文献３等参照。）。特許文献３では、実施例において、癌細胞には増殖阻害活性を示し正常細胞に対しては顕著な賦活化活性を示した選択的細胞毒性についての有効性が証明されている。しかしこの抗白血病細胞剤は、白血病細胞に対してのみ、その有効性が開示されており、その他の腫瘍に対する選択的細胞毒性を有する抗腫瘍剤についての開示はなされていない。

本発明者らは、腫瘍選択的な細胞毒性を有する抗腫瘍剤を探求し、サルカケミカン（Toddalia asiatica Lamk、沖縄における俗称「サラカチ」）抽出物が、ヒト腫瘍細胞において正常細胞における場合と比較して顕著に強い細胞毒性を有することを見出している（例えば、非特許文献１、２参照）。

ところで、アルカロイドは植物体中に存在する多種多様な含窒素塩基性物質であり、今日まで多数のアルカロイドが得られている。これらのアルカロイドには、モルフィン（鎮痛剤）、エフェドリン（喘息薬）、コカイン（局所麻酔剤）、エメチン（アメーバ赤痢薬）等医薬として重要なものがある反面、ストリキニン、アコニチンのような猛毒性のものやモルフィン等の麻薬も含まれている。このようなアルカロイドが、抗腫瘍作用を有するとの報告もいくつかなされている（例えば、非特許文献３等参照。）。非特許文献３では、アフリカ原産のサンショウに類するミカン科植物であるFagara Macrophyllaから抽出されたアルカロイドがマウス白血病に対する抗腫瘍作用を有することが報告されている。また、同文献では、抗腫瘍活性を有するアルカロイドは、以下の化学式に示す、ニチジンクロライド（ａ）、６－オキシニチジン（ｂ）、および合成物である６－メトキシ－５，６－ジヒドロニチジン（ｃ）であり、５，６－ジヒドロニチジン（１２，１３－ジヒドロ－２，３－ジメトキシ－１２－メチル〔１，３〕ベンゾジオキソロ〔５，６－Ｃ〕フェナントリジン）（ｄ）は、マウス白血病に対し、抗腫瘍作用を有さないことが報告されている。

【化１】


【特許文献１】
特開２００１－１９９８８１号公報（平成１３年７月２４日公開）
【特許文献２】
特開２００２－５３４７９号公報（平成１４年２月１９日公開）
【特許文献３】
特開２００１－２２６２７６号公報（平成１３年８月２１日公開）
【非特許文献１】
屋宏典、外６名、「サラカチ（Toddalia asiatica Lamk）由来の選択的細胞毒性成分の特性」、日本農芸化学会大会講演要旨集１１８、２００３年３月５日
【非特許文献２】
屋宏典、外７名、「サルカケミカン由来の抗腫瘍活性物質の特性」、日本農芸化学会大会講演要旨集２７９、２００４年３月５日
【非特許文献３】
Monroe E.Wall, M.C.Wani, Harold Taylor, J.Nat.Prod., 50,1095(1987)

本発明は、抗腫瘍細胞剤、薬学的組成物および診断剤に関するものであり、特にその有効成分が腫瘍細胞選択的な細胞毒性作用を有する抗腫瘍細胞剤、健康食品、薬学的組成物および診断剤に関するものである。

• A61K  31/4741    環異種原子として酸素を持つ環系で縮合したもの，例．ツボクラリン誘導体，ノスカピン，ビククリン
• A61K  36/75      ミカン科
• A61K  36/00      藻類，地衣類，菌類もしくは植物またはそれらの派生物からの物質を含有する構造未知の医薬品製剤，例．伝統的生薬
• A61P  35/00      抗腫瘍剤
• C07D 491/056     酸素含有環中に異項原子として２個以上の酸素原子を有するもの
• A23L   1/30      添加物を含有するもの
• G01N  33/48      生物学的材料，例．血液，尿；血球計

• 2G045CB02 ガン化した
• 2G045FA16 顕微鏡を用いるもの
• 2G045FB12 ケイ光法によるもの
• 2G045GC15 発光量、ケイ光量
• 4B018LB01 菓子，パン
• 4B018LB07 乳製品
• 4B018LB08 飲料
• 4B018LB09 調味、香辛料
• 4B018LE01 塊状，錠剤
• 4B018LE02 粒状，カプセル状
• 4B018LE03 粉状
• 4B018MD52 果実
• 4B018ME08 抗腫瘍・制ガン
• 4B018MF01 分離・抽出
• 4C050AA01 オルソ縮合
• 4C050AA08 炭素環を介して縮合したもの
• 4C050BB07 ６員環
• 4C050CC17 ０２個含有５員環
• 4C050EE02 ２個
• 4C050GG03 酸素を介して結合したもの
• 4C050HH01 なし
• 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載）
• 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり
• 4C086CB22 環構成に酸素原子及び窒素原子を含む（図面）
• 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの
• 4C086ZB26 腫瘍用薬
• 4C088AB62 ミカン科
• 4C088BA08 抽出物（エキス）
• 4C088MA02 単一の植物成分と有機活性成分を含む
• 4C088NA14 新薬効の発現
• 4C088ZB26 腫瘍用薬