ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬

• 特願2017-186447 (2017.9.27) JP

• 栗原 崇
• 高▲崎▼ 一朗
• 豊岡 尚樹
• 合田 浩明

• 国立大学法人鹿児島大学
• 国立大学法人富山大学
• 学校法人昭和大学

治療を必要とする疼痛は、病態生理学的に炎症性疼痛と神経障害性疼痛に分類されうる。炎症性疼痛は、侵害受容器を介した侵害受容性疼痛であり、組織損傷部位に放出された炎症性メディエーターによって引き起こされる痛みである。一方、神経障害性疼痛は、体性感覚神経系の病変や疾患によって生じる疼痛と定義されている。神経障害性疼痛は、侵害受容器の興奮が関与しない場合もあり、末梢神経又は中枢神経の可塑的な変化が関与し、難治度も高く、治療に難渋することが多い。

先進国においては人口の高齢化に伴い、様々な疼痛疾患の増加が予想されている。米国議会は、２００１年から２０１０年までの１０年間を称して「The Decade of Pain Control and Research」とする宣言を採択したが、これは全米における実態調査により、程度の高い慢性痛に悩まされている患者が成人人口の９％に上っていたこと、無効な治療やドクターショッピングによる医療費の浪費、痛みによる就労困難、介護費用などによる社会経済の損失は年間６５０億ドル（約８兆円）に上ると推計されたからである。本邦においても現在、慢性的な疼痛を抱える患者数は２，０００万人を超えると算定されており、難治性疼痛に有効な薬物治療法の確立は社会的急務である。

現在鎮痛薬としてはＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド性抗炎症薬）とオピオイド（麻薬性鎮痛薬）が主に用いられているが、特に慢性痛を持つ患者においては使用も長期間にわたることから、様々な有害作用が無視できなくなり、疼痛患者のクオリティ・オブ・ライフを著しく低下させている。したがって、長期間にわたって使用できる有効性の高い新規鎮痛薬の開発が強く求められている。

ＮＳＡＩＤｓやオピオイドによる疼痛管理は、胃・腎障害（以上主にＮＳＡＩＤｓ）、便秘、吐き気・嘔吐、依存、呼吸抑制（主にオピオイド）などの有害作用が多く、また神経障害性疼痛に対する鎮痛効果は不十分であることがしばしばであり、有害作用も受け入れた状態で疼痛コントロールにあたる必要がある。したがって、これらの薬物とは異なる作用機序をもつ新しい疼痛治療薬が望まれている。

ＰＡＣＡＰ（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide）は、１９８９年に、ラット下垂体アデニル酸シクラーゼ活性を指標としてヒツジ視床下部より単離、構造決定された神経ペプチドであり、脊髄ＰＡＣ１受容体を介して機械的疼痛過敏（mechanical allodynia：機械的アロディニア：触られただけでも痛みを感じる現象）を引き起こす（非特許文献１）が、臨床的（ヒトにおいて）にどのような痛みに関与するのかは明らかではない。

動物実験（マウス・ラット）レベルにおいては、ＰＡＣＡＰは末梢神経（脊髄神経）障害性疼痛（ＳＮＬモデル）に関与することが示唆されている（非特許文献２）が、関与するＰＡＣＡＰ受容体（ＰＡＣＡＰ受容体には、ＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２の少なくとも３種が存在する）に関しては明らかではない。

非特許文献３には、４００万品目以上が登録されている既存の化合物データベースから抽出された化合物ＰＡ－８及びＰＡ－９がＰＡＣ１受容体拮抗作用を有することが記載されているが、ＰＡ－８の化学構造は明らかにされておらず、また鎮痛作用については検討されていない。

非特許文献４には、前記の化合物ＰＡ－８及びＰＡ－９の構造とともに、これらの化合物が鎮痛効果を有することが示されている。

化合物ＰＡ－８は、次式（Ａ）：
【化１】
（省略）
で示される化合物であり、化合物ＰＡ－９は、次式（Ｂ）：
【化２】
（省略）
で示される化合物である。

前記の化合物は、窒素原子を２つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム構造を有する点で共通する。

非特許文献５及び６には、次式（Ｉ’）：
【化３】
（省略）
（式中、Ａｒは置換フェニル基である。）
で示されるピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン誘導体及びその合成方法が記載されているが、ＰＡＣ１受容体拮抗作用、鎮痛作用については言及されていない。

本発明は、ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬に関する。

• C07D 471/04      オルソー縮合系
• C07D 403/14      ３個以上の複素環を含有するもの
• C07D 403/12      鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
• A61K  31/519     複素環系とオルソまたはペリ縮合したもの
• A61K  31/4178    縮合することなく，さらに複素環を含有するもの，例．ピロカルピン，ニトロフラントイン
• A61P  25/04      中枢性鎮痛剤，例．オピオイド
• A61P  29/00      非中枢性鎮痛剤，解熱剤，抗炎症剤，例．抗リューマチ剤；非ステロイド系抗炎症薬
• A61P   3/10      過血糖症のためのもの，例．糖尿病治療剤
• A61P  25/06      偏頭痛治療剤
• A61P  43/00      グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬

• 4C063AA01 ２
• 4C063AA03 ３
• 4C063BB09 異種原子がＮのみ（図面）
• 4C063CC25 イミダゾール環（図面）
• 4C063DD03 完全水添されたＮ１個の非縮合５員環（図面）
• 4C063EE01 医薬
• 4C065AA01 オルソ縮合系
• 4C065AA04 辺２―３（辺ｂ）（図面）
• 4C065BB10 Ｎ２個含有６員複素環
• 4C065CC01 なし
• 4C065DD03 ３
• 4C065EE02 ２
• 4C065HH03 該置換基がＸを有するもの
• 4C065HH04 Ｘが酸素原子
• 4C065JJ04 第１の環Ｃがカルボニル炭素であるもの（図面）
• 4C065KK01 なし
• 4C065LL04 縮合環系の残りの環Ｃがカルボニル炭素（図面）
• 4C065LL07 Ｎについての結合がＮ―Ｃ，Ｎ―Ｈのみ（図面）
• 4C065PP03 芳香族炭素環
• 4C065QQ01 第１の環の形成
• 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載）
• 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり
• 4C086AA03 化学物質発明（クレーム中記載）
• 4C086BC38 窒素原子を１，３位に含む（図面）
• 4C086CB09 窒素原子のみを含む６員の複素環を２個含む
• 4C086GA07 環構成に窒素原子のみを含む複素環
• 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの
• 4C086MA04 クレーム中記載成分が薬効成分のみ
• 4C086NA05 作用増強，作用選択性の改善
• 4C086NA14 新薬効の発現
• 4C086ZA08 鎮痛剤
• 4C086ZB11 炎症用薬
• 4C086ZC35 糖質代謝系用剤
• 4C086ZC75 共力作用を有する医薬