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Ｂ型肝炎ワクチン NEW

国内特許コード P200017170
整理番号 (S2017-0862-N0)
掲載日 2020年8月28日
出願番号 特願2019-529827
出願日 平成30年7月13日(2018.7.13)
国際出願番号 JP2018027412
国際公開番号 WO2019013361
国際出願日 平成30年7月13日(2018.7.13)
国際公開日 平成31年1月17日(2019.1.17)
優先権データ
  • 特願2017-138047 (2017.7.14) JP
発明者
  • 小原 道法
  • 真田 崇弘
  • 日浅 陽一
  • 小原 恭子
  • 郷 保正
  • 織田 康則
出願人
  • 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 国立大学法人愛媛大学
  • 国立大学法人鹿児島大学
  • 株式会社ビークル
発明の名称 Ｂ型肝炎ワクチン NEW
発明の概要 Ｂ型肝炎ウイルスのＬタンパク質又はその変異体のみが脂質膜上に集合し、形成された表面抗原粒子を含む、Ｂ型肝炎ワクチン。
従来技術、競合技術の概要

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）の表面抗原は、Ｌ抗原（Ｐｒｅ－Ｓ１、Ｐｒｅ－Ｓ２及びＳ領域から形成）、Ｍ抗原（Ｐｒｅ－Ｓ２及びＳ領域から形成）及びＳ抗原（Ｓ領域のみから形成）の３種類が存在する（これらの抗原をそれぞれ、ＨＢｓ－Ｌ抗原、ＨＢｓ－Ｍ抗原、ＨＢｓ－Ｓ抗原ともいう。）。Ｂ型肝炎用のワクチンは、Ｓ抗原が主に使用され、一部、Ｍ抗原も使われてきた。
ＨＢＶの表面抗原として機能するタンパク質のうち、Ｐｒｅ－Ｓ１領域はＨＢＶウイルスがヒト肝細胞を認識し、結合するセンサーである。このため、Ｐｒｅ－Ｓ１領域の機能を中和する抗体はＢ型肝炎に対する予防ワクチンとして有望であるのみならず、体内でＨＢＶウイルスが広がることを阻止する意味で治療ワクチンとしても重要である。

Ｌタンパク質をコードする遺伝子（Ｌ抗原遺伝子という）は、３つの翻訳開始サイトと共通の終止コドンを持っている。このためＬ抗原遺伝子をＣＨＯ細胞などの動物細胞で発現させると、Ｌ、Ｍ及びＳの３種のタンパク質が形成される。この３種のタンパク質は一つの脂質粒子に提示されることでＬ、Ｍ及びＳタンパク質が混合した抗原粒子が形成されることになる。
こうした状況下、３種の抗原であるＬ抗原、Ｍ抗原及びＳ抗原の混合物を利用したワクチンも知られている（例えば、市販の予防ワクチンであるＳｃｉ－Ｂ－ＶａｃＴＭ（ＶＢＩ Ｖａｃｃｉｎｅｓ Ｉｎｃ． イスラエル）。また、３種の抗原の混合物をＢ型肝炎の治療ワクチンとして利用しようとする考えもある（ＨＢＶワクチンおよびその製造方法：特表２０１０－５１６８０７）。
しかしながら、これらの抗原はＬ抗原、Ｍ抗原及びＳ抗原の混合物であり、Ｌ抗原だけを利用したワクチン開発は知られていない。

ところで、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）持続感染者は世界で約４億人存在すると推定されており、本邦におけるＨＢＶ感染率は１．５％に上る。本邦では、ＨＢＶ母児感染予防、輸血のスクリーニング、高リスク群へのワクチン投与（セレクティブワクチネーション）などの各種予防策が功を奏し、ＨＢＶ感染者数は減少傾向にある。一方で、これらの予防策の対象とならない多くの人は、ＨＢＶに対する免疫がなく、ＨＢＶに対して無防備な状態にあるため、現在でも一定数みられる水平初感染によるＢ型急性肝炎、劇症肝炎の患者となり得る。これらの水平感染の予防のため、本邦ではＨＢＶに対するユニバーサルワクチネーションが本年から開始された。

前述のとおり、ＨＢＶのウイルス粒子表面にはＨＢｓ－Ｌ抗原、ＨＢｓ－Ｍ抗原、ＨＢｓ－Ｓ抗原の３種類の蛋白質が存在する（図１）。本邦では２種類のＨＢＶ予防ワクチンが使用されるが、いずれもＨＢｓ－Ｓ抗原を使用しており、約１０％の人はいずれのワクチンでもＨＢｓ抗体の産生がみられず（ＨＢワクチン無反応者）、ＨＢＶワクチン接種の恩恵が得られない。そのため、ＨＢＶ水平感染の根絶には、ＨＢＶワクチン無反応者の少ない、より強力なワクチンが必要である。またＨＢｓ－Ｓ抗原を用いたＢ型肝炎に対する免疫治療も試みられているが、十分な治療効果は得られておらず、より強力な免疫治療法が求められる。
産業上の利用分野

本発明は、ＨＢｓ－Ｌ抗原を用いたＢ型肝炎ワクチンに関する。
特許請求の範囲 【請求項1】
Ｂ型肝炎ウイルスのＬタンパク質又はその変異体のみが脂質膜上に集合し、形成された表面抗原粒子を含む、Ｂ型肝炎ワクチン。

【請求項2】
Ｌタンパク質又はその変異体が、以下の（ａ）又は（ｂ）のタンパク質である請求項１又は２に記載のワクチン。
（ａ）配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質
（ｂ）配列番号１で表されるアミノ酸配列において、６番目から１１３番目のＰｒｅ－Ｓ１領域内で６個以下、１１４番目から１６２番目のＰｒｅ－Ｓ２領域内で６個以下、１６３番目から３８５番目のＳ領域内で１３個以下であって且つ合計で１６個以下のアミノ酸が欠失又は置換されたアミノ酸配列からなるタンパク質

【請求項3】
Ｌタンパク質又はその変異体が、酵母により発現されたものである請求項１又は２に記載のワクチン。

【請求項4】
被検者への投与によりＬタンパク質のＰｒｅ－Ｓ１及び／又はＰｒｅＳ２領域に対する抗体が産生される、請求項１～３のいずれか１項に記載のワクチン。

【請求項5】
被検者への投与によりＬタンパク質のＰｒｅ－Ｓ１及び／又はＰｒｅＳ２領域に対する細胞性免疫が誘導される、請求項１～４のいずれか１項に記載のワクチン。

【請求項6】
さらにＢ型肝炎ウイルスのコアタンパク質を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のワクチン。

【請求項7】
被検者への投与により、さらにコアタンパク質に対する抗体が誘導される、請求項６に記載のワクチン。

【請求項8】
被検者への投与により、さらにコアタンパク質に対する細胞性免疫が誘導される、請求項６又は７に記載のワクチン。

【請求項9】
Ｂ型肝炎ウイルスに対する中和抗体価が、少なくとも２から１０００である請求項１～８のいずれか１項に記載のワクチン。

【請求項10】
Ｂ型肝炎ウイルスのヒト肝細胞への結合に対する阻害効果が、少なくとも５０～１００％である請求項１～９のいずれか１項に記載のワクチン。
国際特許分類(IPC)
Fターム
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出願権利状態 公開
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  • 国立大学法人　鹿児島大学 産学・地域共創センター知的財産・リスクマネジメント部門
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