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抗ウイルス薬

国内特許コード	P200017065
整理番号	S2019-0001-N0
掲載日	2020年7月28日
出願番号	特願2018-187395
公開番号	特開2020-055774
出願日	平成30年10月2日(2018.10.2)
公開日	令和2年4月9日(2020.4.9)
発明者	小原恭子
出願人	国立大学法人鹿児島大学
発明の名称	抗ウイルス薬
発明の概要	【課題】Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の複製を抑制するための抗ウイルス薬を提供する。【解決手段】ＨＢＶゲノムＤＮＡ配列（配列番号１を参照したとき）のヌクレオチド番号１８１０～１８９０の領域の標的配列に結合可能である、ガイドＲＮＡをコードするポリヌクレオチド配列と、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列とを含み、かつ、該ガイドＲＮＡ及び該ＣＲＩＳＰＲ酵素を共発現する有効量のベクターを含む、被験体においてＨＢＶ複製を抑制するための抗ウイルス薬。【選択図】図７
従来技術、競合技術の概要	Ｂ型肝炎ウイルス(以下、「ＨＢＶ」と称することもある)は、Ｂ型肝炎の原因ウイルスであり、ヘパドナウイルス科に分類される。このウイルスは、球状であって外被（エンベロープ）とコアの二重構造を有しており、エンベロープタンパク質がＨＢｓ抗原と呼ばれ、またコアタンパク質がＨＢｃ抗原と呼ばれる。コアの中には、不完全二本鎖のＨＢＶ・ＤＮＡやＨＢＶ関連ＤＮＡポリメラーゼが存在している。ＨＢＶ・ＤＮＡは約３，２００塩基からなり、ＨＢｓ抗原、ＨＢｃ抗原、Ｘ蛋白質、ＤＮＡポリメラーゼなどをコードしている。ＨＢＶは遺伝子レベルでの分類が行われ、これまでにＡ型からＪ型まで１０種類の遺伝子型（ゲノタイプ）が同定されている。我国(日本)の患者ではＣ型への感染が多く、それに続いてＢ型が多い。ＨＢＶに対する抗ウイルス薬の開発に関連してＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを利用する試みがなされており、いくつか報告されている（特許文献１～５）。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムについて、２０１１年にＣａｓ９と２本のガイド鎖ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡ）が複合体を形成し、標的ＤＮＡを切断することが報告された（非特許文献１）。その後、このようなゲノムＤＮＡを特異的に切断する人工制限酵素を利用して、ゲノムＤＮＡを編集したり遺伝子改変したりする技術（「ゲノム編集」と称する）が行われるようになった。ゲノム編集の技術の利用は広範囲に及んでおり、例えば植物の育種、水畜産への利用、創薬、遺伝子治療、再生医療、薬物スクリーニング、疾患診断、予後診断などが挙げられる（非特許文献２）。
産業上の利用分野	本発明は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを利用して作製されたＢ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス薬に関する。
特許請求の範囲	【請求項1】Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ゲノムＤＮＡ配列（配列番号１を参照したとき）のヌクレオチド番号１８１０～１８９０の領域の標的配列に結合可能である、ガイドＲＮＡをコードするポリヌクレオチド配列と、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列とを含み、かつ、該ガイドＲＮＡ及び該ＣＲＩＳＰＲ酵素を共発現するベクターを有効量で含む、被験体においてＨＢＶ複製を抑制するための抗ウイルス薬。【請求項2】前記ベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター又はレンチウイルスベクターである、請求項１に記載の抗ウイルス薬。【請求項3】前記ＣＲＩＳＰＲ酵素が、Ｃａｓ９エンドヌクレアーゼ又はＣａｓ９ニッカーゼである、請求項１又は２に記載の抗ウイルス薬。【請求項4】前記ガイドＲＮＡをコードするポリヌクレオチド配列が、配列番号２、３及び４によって表されるポリヌクレオチド配列からなる群から選択される少なくとも１つのポリヌクレオチド配列を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗ウイルス薬。【請求項5】他のガイドＲＮＡをコードするポリヌクレオチド配列と、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードするポリヌクレオチド配列とを含み、かつ、該他のガイドＲＮＡ及び該ＣＲＩＳＰＲ酵素を共発現する他のベクターをさらに含み、但し、該他のガイドＲＮＡをコードするポリヌクレオチド配列が、配列番号５～１４のいずれかによって表される少なくとも１つのポリヌクレオチド配列を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗ウイルス薬。【請求項6】前記ベクターにさらに、配列番号５～１４のいずれかによって表されるポリヌクレオチド配列を含む他のガイドＲＮＡをコードするポリヌクレオチド配列からなる群から選択される少なくとも１つのポリヌクレオチド配列を発現可能に含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗ウイルス薬。【請求項7】前記被験体が、哺乳動物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗ウイルス薬。【請求項8】前記哺乳動物が、ヒトである、請求項７に記載の抗ウイルス薬。
国際特許分類(IPC)	A61K 35/76 ウイルス；サブウイルス粒子；バクテリオファージ A61P 31/20 ＤＮＡウィルスに対するもの A61P 1/16 肝臓，胆嚢疾患用薬，例．肝臓保護剤，胆汁排出促進剤，胆石溶解剤 A61K 35/761 アデノウイルス A61K 31/7105 天然のリボ核酸，すなわちアデニン，グアニン，シトシンまたはウラシルに結合したリボースのみを含み，３’－５’ホスホジエステル結合を持つもの A61K 31/713 ２本鎖の核酸またはオリゴヌクレオチド A61K 48/00 遺伝子疾病を治療するために生体の細胞内に挿入する遺伝子物質を含有する医療用製剤；遺伝子治療 C12N 15/861 アデノウィルス・ベクター C12N 15/864 パルボウィルス・ベクター C12N 15/867 レトロウィルス・ベクター C12N 15/55 加水分解酵素 C12N 15/11 ＤＮＡまたはＲＮＡフラグメント；その修飾物
Fターム	4C084AA13 遺伝子治療／遺伝子物質含有医薬発明 4C084NA01 ウイルス不活化 4C084NA14 新薬効の発現 4C084ZA75 肝臓、胆管系用剤 4C084ZB33 抗ウイルス剤 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載） 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり 4C086EA16 ヌクレオシド，ヌクレオチド，核酸 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの 4C086MA04 クレーム中記載成分が薬効成分のみ 4C086NA01 ウイルス不活性化 4C086NA14 新薬効の発現 4C086ZA75 肝臓，胆管系用剤 4C086ZB33 抗ウイルス剤 4C087AA01 クレームが医薬用途発明又は医薬製法発明 4C087AA02 医薬用途，薬理作用機作の試験データがある 4C087BC83 ウィルス類 4C087CA12 遺伝子、遺伝子ＤＮＡ，ベクター，組み替え生物体 4C087CA20 核酸（ヌクレオチド）、遺伝子ＤＮＡは除外 4C087NA01 ウイルス不活性化 4C087NA14 新薬効の発現 4C087ZA75 肝臓，胆管系用剤 4C087ZB33 抗ウィルス剤
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