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ＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤及びその用途

国内特許コード	P170014710
整理番号	(S2015-0401-N0)
掲載日	2017年12月7日
出願番号	特願2016-570711
出願日	平成28年1月22日(2016.1.22)
国際出願番号	JP2016051768
国際公開番号	WO2016117666
国際出願日	平成28年1月22日(2016.1.22)
国際公開日	平成28年7月28日(2016.7.28)
優先権データ	特願2015-011506 (2015.1.23) JP 特願2015-119111 (2015.6.12) JP
発明者	岡本実佳
出願人	国立大学法人鹿児島大学
発明の名称	ＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤及びその用途
発明の概要	本発明は、式（Ｉ）：【化１】（式省略）（式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は同一又は異なり、置換又は無置換の芳香族基であり、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤；並びにＨＩＶ－１感染の治療又は予防において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：（ａ）式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及び（ｂ）抗ＨＩＶ－１薬を含有する製剤を含む組み合わせ製剤に関する。
従来技術、競合技術の概要	２０１３年における全世界のＨＩＶ－１感染者数は約３，５００万人、ＨＩＶ－１新規感染者は約２１０万人であり、ＨＩＶ－１感染症は、依然として、世界的に公衆衛生上の大きな問題となっている。しかし、現在の抗ＨＩＶ－１薬は、ＨＩＶ－１増殖を抑制することはできるが、ＨＩＶ－１感染細胞を感染者体内より排除することはできない。よって、ＨＩＶ－１感染者は生涯にわたり抗ＨＩＶ－１薬を服用しなければならず、長期服用による抗ＨＩＶ－１薬の慢性毒性や薬剤耐性ＨＩＶ－１の出現が問題になっている。そのため、現在、ＨＩＶ－１感染症に対する根治療法開発の必要性が高まっている。また、治療期間を約４０年間と暫定した場合、ＨＩＶ－１感染者一人あたり医療費は約１億円かかるとされる高額な医療費は社会的に大きな問題となっており、ＨＩＶ－１根治療法の開発は世界中から望まれている。ＨＩＶ－１感染症の完治が困難となっている主な原因はＨＩＶ－１潜伏感染細胞の存在である。潜伏感染細胞は、主に寿命期間の長い休止期メモリーＣＤ４^＋Ｔ細胞のＨＩＶ－１感染細胞であり、それらの細胞においてＨＩＶ－１はゲノムＤＮＡの中にプロウイルスＤＮＡとして存在し、増殖刺激など細胞活性化刺激のない状態ではＨＩＶ－１粒子やＨＩＶ－１蛋白はほとんど産生されないが、活性化刺激を受けるとＨＩＶ－１産生を開始する。現在の抗ＨＩＶ－１薬のほとんどはＨＩＶ－１由来の酵素をターゲットとしているので、ＨＩＶ－１産生を抑えることはできるが、ＨＩＶ－１潜伏感染細胞数を減少させることはできない。そのため、ＨＩＶ－１根治療法の確立には、ＨＩＶ－１潜伏感染細胞をターゲットとした治療法の開発が必要である。ヒストンデアセチラーゼの働きを抑えて、ヒストンの高アセチル化を引き起こすことにより遺伝子発現に影響するヒストンデアセチラーゼ（histone deacetylase, ＨＤＡＣ）阻害剤は、がん遺伝子あるいはがん抑制因子の発現を変化させることにより、抗腫瘍効果を発揮する。すでに、いくつかのＨＤＡＣ阻害剤は、固形及び血液学的腫瘍に対する治療法として、単独あるいは併用療法として、臨床開発の初期段階にある。一方、Ｃ型肝炎ウイルス感染症と肝細胞がん、ピロリ菌感染と胃がんなど、慢性感染症と発がんには関連性があることが知られている。これには、炎症性シグナル伝達系の活性化や各種遺伝子の発現誘導など、慢性炎症としてがんと共通する分子メカニズムを持つことが関与していると考えられている。最近、エンチノスタット（entinostat）、ボリノスタット（vorinostat）等のいくつかのＨＤＡＣ阻害剤はＨＩＶ－１潜伏感染細胞（リザーバー細胞）を活性化して、ＨＩＶ－１産生を誘導することが報告された（非特許文献１）。特許文献１及び２、並びに非特許文献２には、ＨＤＡＣ阻害剤であるエンチノスタット、チダミド（chidamide）等のベンズアミド誘導体が悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄生虫感染症の治療・改善剤として有用であることが記載されている。これまで、エンチノスタットによるＨＩＶ－１感染ヒト単核球に対する特異的細胞死誘導効果に関する報告はない。
産業上の利用分野	本発明は、ＨＩＶ－１感染を治療又は予防するために用いられる薬剤に関する。
特許請求の範囲	【請求項1】下記式（Ｉ）：【化１】（省略）（式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は同一又は異なり、置換又は無置換の芳香族基であり、Ｘは－ＣＨ_２Ｏ－又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。【請求項2】前記式（Ｉ）において、Ａｒ^１及びＡｒ^２は同一又は異なり、フェニル基又はピリジル基を表し、当該フェニル基又はピリジル基はアミノ基、Ｃ_１－６－アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい請求項１記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。【請求項3】前記式（Ｉ）において、Ａｒ^１はピリジル基であり、Ａｒ^２はアミノ基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。【請求項4】ＨＩＶ－１感染者であって、がんに罹患していない者を投与対象とする請求項１～３のいずれか１項に記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。【請求項5】請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物と、抗ＨＩＶ－１薬とを含有するＨＩＶ－１感染の治療又は予防用組成物。【請求項6】抗ＨＩＶ－１薬がＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種である請求項５記載のＨＩＶ－１感染の治療又は予防用組成物。【請求項7】ＨＩＶ－１感染の治療又は予防において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及び（ｂ）抗ＨＩＶ－１薬を含有する製剤を含む組み合わせ製剤。【請求項8】抗ＨＩＶ－１薬がＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種である請求項７記載の組み合わせ製剤。
国際特許分類(IPC)	A61K 31/4406 ３位のみ置換されたもの，例．ジメルシン A61P 43/00 グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬 A61P 37/00 免疫またはアレルギー疾患の治療薬 A61P 31/18 ＨＩＶに対するもの A61K 31/472 非縮合イソキノリン，例．パパベリン A61K 31/4725 さらに複素環を含むもの A61K 31/635 複素環を有するもの，例．スルファジアジン A61K 45/00 Ａ６１Ｋ３１／００～Ａ６１Ｋ４１／００に属さない活性成分を含有する医薬品製剤
Fターム	4C084AA19 特定されていない活性成分が１つ 4C084NA01 ウイルス不活化 4C084NA05 作用増強、作用選択性の改善 4C084NA14 新薬効の発現 4C084ZB01 生体防御機構への作用で特定された医薬 4C084ZB21 組織細胞の機能に作用する医薬 4C084ZB33 抗ウイルス剤 4C084ZC20 酵素阻害剤 4C084ZC55 エイズ（後天性免疫不全症候群）用剤 4C084ZC75 共力作用を有する医薬 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載） 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり 4C086BC17 ピリジン（図面） 4C086BC30 イソキノリン又は水添イソキノリン（図面） 4C086DA20 複素環を含む 4C086GA07 環構成に窒素原子のみを含む複素環 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの 4C086MA02 クレームに記載の配合成分が２成分のもの 4C086MA04 クレーム中記載成分が薬効成分のみ 4C086NA01 ウイルス不活性化 4C086NA05 作用増強，作用選択性の改善 4C086NA14 新薬効の発現 4C086ZB01 生体防御機構への作用で持定された医薬 4C086ZB21 組織細胞の機能に作用する医薬 4C086ZB33 抗ウイルス剤 4C086ZC20 酵素阻害剤 4C086ZC55 エイズ（後天性免疫不全症候群）用剤 4C086ZC75 共力作用を有する医薬
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出願権利状態	公開