抗ＨＣＶ活性を有する薬剤

• 池田 正徳
• 武田 緑
• 加藤 宣之

• 国立大学法人鹿児島大学
• 国立大学法人岡山大学

C型肝炎ウイルス(Hepatitis C Virus; HCV)はフラビウイルス科へパシウイルス属に属する一本鎖のプラス鎖RNAウイルスである。ウイルスが細胞に侵入すると初めに、約3000アミノ酸残基からなるHCV前駆体タンパク質が産生される。次に、このHCV前駆体タンパク質から、宿主のタンパク質分解酵素とウイルスのタンパク質分解酵素によって10種類の成熟したウイルスタンパク質が産生される。10種類のタンパク質のうち、コア(Core)、E1、E2及びp7は、ウイルス粒子産生に必要な構造タンパク質であり、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及びNS5Bは、ウイルスの複製に必要な非構造タンパク質である。

HCV感染者は国内に約200万人、世界で約2億人と推定されている。HCVに感染すると、およそ70％の人がHCVが排除されることなく持続感染状態となり、多くの場合C型慢性肝炎を発症し、その後、10～20年でC型慢性肝炎は致死的な肝硬変や肝癌へと移行する。

C型慢性肝炎に対するインターフェロン(IFN)単独療法は以前から実施されているが、有効でない場合がある。最近、ソホスブビル(Sofosbuvir; HCV NS5Bの阻害剤)とレジパスビル(Ledipasvir; HCV NS5Aの阻害剤)を組み合わせた治療薬が日本において承認され90％以上の高い有効性が報告されている。しかし、これらの薬剤は非常に高価であるという問題があり、多くのHCV感染者を有する発展途上国においても使用できる、より安価な抗HCV剤の開発が求められている。またソホスブビルに対する薬剤耐性ウイルスはすでに同定されており、さらなる薬剤耐性ウイルスの出現を防止するため抗HCV剤の選択肢を増やす必要がある。

HCVには感染増殖が可能な動物モデルが一般に存在しないため、感染動物モデルを用いた抗HCV剤の評価は行われていない。そのため、抗HCV剤のスクリーニングのために、HCVの生活環(感染、翻訳、複製、粒子形成及び放出)を再現しながら、HCVの増殖が可能な培養細胞系の開発が望まれていた。しかし、このような培養細胞系の構築は困難であり、1999年にドイツのグループがHCVレプリコンシステム(非構造領域からなるHCVサブゲノム遺伝子が細胞内で自律的に増殖する培養細胞系)を開発して初めて、抗HCV剤のスクリーニングが可能となった(非特許文献１)。その後、本発明者らは、全長HCV RNAが自律的に複製する細胞を樹立し(非特許文献２)、さらに、レポーターによってHCVゲノムの複製レベルをモニタリングできる培養細胞系(OR6細胞)を開発した(特許文献１及び非特許文献３)。OR6細胞は、レポーター遺伝子としてレニラルシフェラーゼ遺伝子が組み込まれたHCV全長ゲノムを発現するため、有利なことに、レニラルシフェラーゼ活性を測定するだけで、HCV RNAの複製レベルを定量的に簡便にモニターできる。本発明者らは、OR6細胞によるアッセイ系を用いて既存薬等のスクリーニングを行うことにより、スタチン系化合物(特許文献２)、5-HETE(特許文献３）、オンコスタチンM(特許文献４)などが抗HCV活性を有することを見出している。

上述したようなHCVの増殖が可能な培養細胞系は、全て、ヒト肝癌細胞株HuH-7に由来している。しかし、1種類の細胞株のみを用いたスクリーニングでは、抗HCV活性を有する薬剤を見落としてしまう可能性がある。そこで本発明者らは、HuH-7以外の細胞株を用いた、HCVの増殖が可能な培養細胞系の開発に取り組み、ヒト肝癌細胞株Li23由来で、HCV RNAの複製レベルを、レニラルシフェラーゼ活性を測定することでモニターできる培養細胞系(ORL8及びORL11細胞)の開発に成功した(特許文献５及び非特許文献４)。そして本発明者らは、N-89及びN-251などのペルオキシド誘導体が、OR6、ORL8及びORL11細胞のいずれにおいても抗HCV活性を有することを見出している(特許文献６)。

グアンファシンは、α2アドレナリン受容体作動薬であり、降圧剤として以前よく使用されていた。また、グアンファシンには、小児のADHD(注意欠陥・多動性障害)に対する改善効果があることが報告されている。

本発明は、抗C型肝炎ウイルス(HCV)剤に関するものであり、より詳細にはグアンファシン又はその塩を含む抗HCV剤に関する。本発明はまた、該抗HCV剤を用いてHCVの複製を抑制する方法、並びにグアンファシン若しくはその塩又は該抗HCV剤を含むC型肝炎の治療若しくは予防用組成物、及び該組成物を含むキットに関する。

• A61K  31/165     芳香族環を持つもの，例．コルヒチン，アテノロール，プロガバイド
• A61P   1/16      肝臓，胆嚢疾患用薬，例．肝臓保護剤，胆汁排出促進剤，胆石溶解剤
• A61P  31/14      ＲＮＡウィルスに対するもの

• 4C206AA01 医薬発明（クレームあり）
• 4C206AA02 医薬用途試験結果あり
• 4C206HA31 グアニジンの誘導体（図面）
• 4C206MA01 クレーム：１成分
• 4C206MA04 クレーム：薬効成分のみ
• 4C206NA01 ウイルス不活性化
• 4C206NA14 新薬効の発現
• 4C206ZA75 肝臓、胆管系用剤
• 4C206ZB33 抗ウイルス剤