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成人Ｔ細胞白血病治療薬

国内特許コード	P160013179
整理番号	(S2014-1521-N0)
掲載日	2016年8月4日
出願番号	特願2015-080944
公開番号	特開2016-060741
登録番号	特許第6534098号
出願日	平成27年4月10日(2015.4.10)
公開日	平成28年4月25日(2016.4.25)
登録日	令和元年6月7日(2019.6.7)
優先権データ	特願2014-186177 (2014.9.12) JP 特願2014-186180 (2014.9.12) JP
発明者	岡本実佳馬場昌範
出願人	国立大学法人鹿児島大学
発明の名称	成人Ｔ細胞白血病治療薬
発明の概要	【課題】ＡＴＬ細胞特異的な抗腫瘍効果を有する、新規な成人Ｔ細胞白血病治療薬を提供する。【解決手段】ＧＳＫ３阻害剤を含有する成人Ｔ細胞白血病治療薬；及び成人Ｔ細胞白血病治療において投与するためのＧＳＫ３阻害剤とＴＮＦ－αとの組み合わせ製剤。【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要	成人Ｔ細胞白血病（adult T-cell leukemia，ＡＴＬ）は、ヒトレトロウイルスの一種であるヒトＴ細胞指向性ウイルスＩ型（human T-cell leukemia virus type Ｉ，ＨＴＬＶ－Ｉ）が感染することによって引き起こされる難治性の白血病である。例えば、日本臨床腫瘍学グループ（ＪＣＯＧ）により、VEPA-B（VEPA + bleomycin）、M-FEPA（methotrexate, vindesine, cyclophosphamide, prednisolone, doxorubicin）、及びVEPP-B（vincristine, etoposide, procarbazine, prednisolone, bleomycin）からなるレジメＬＳＧ４を用いて行われた臨床試験（ＪＣＯＧ８７０１）において、ＡＴＬ以外の非ホジキン白血病の生存期間中央値が４４ヶ月であったのに対し、ＡＴＬは８ヶ月であった（非特許文献１）。ＡＴＬの平均発症年齢は約６０歳で、ＨＴＬＶ－Ｉ感染者の２～５％に発症する。ＨＴＬＶ－Ｉ感染症及びＡＴＬに対する有効な治療法はまだ確立されていない。ＡＴＬに対する主な治療法は多剤化学療法であるが、治療成績はよくなく、急性型ＡＴＬの５０％生存期間は約１年間である。最近、同種幹細胞移植による治療が有効であった症例が出始めているが、ＡＴＬの大部分である高齢患者は適応外である。このような現状から、ＡＴＬに対する新規治療法の確立は大変重要になっている。ＡＴＬに対する化学療法が困難となる原因の一つとして、ＡＴＬ細胞は既存の抗がん剤に対して耐性を獲得しやすいことが挙げられる。そのため、新規抗ＡＴＬ薬の開発が急務である。一方、ＧＳＫ－３（グリコーゲン合成酵素３）阻害剤としては、種々の物質が知られている。例えば、３－［６－（３－アミノフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ］フェノール（ＴＷＳ－１１９）は、ＧＳＫ－３β阻害活性を有し、ＥＳ細胞の神経細胞への分化を誘導することが報告されている（非特許文献２）。４－ベンジル－２－メチル－１，２，４－チアジアゾリジン－３，５－ジオン（ＴＤＺＤ－８）等の２，４－二置換チアジアゾリジノン誘導体は、ＧＳＫ－３β阻害剤であり、アルツハイマー病、インスリン非依存性糖尿病、癌、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の白血病などのＧＳＫ－３が関与する疾患の治療に有用であることが報告されている（例えば、特許文献１及び２）。インジルビン誘導体の一種である６－ブロモインジルビン－３’－オキシム（ＢＩＯ）及びそのアシル化体である６－ブロモインジルビン－３’－アセトキシム等は、ＧＳＫ－３阻害剤であることが知られ（非特許文献３）、これまでに、インジルビンは、慢性骨髄性白血病及び慢性顆粒球性白血病の治験で有効であったことが報告されている（非特許文献４）。１－（７－メトキシキノリン－４－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ウレア（Ａ１０７０７２２）はＧＳＫ－３α及びＧＳＫ－３βの阻害剤であり、神経変性疾患及び精神疾患に用いられている。ＧＳＫ３阻害剤ＸＶは、細胞膜透過性のpyridocarbazolo-cyclopentadienyl Ruthenium 複合体のラセミ混合物であり、ＧＳＫ－３α及びＧＳＫ－３βの阻害剤である。しかしながら、ＧＳＫ３阻害剤のＡＴＬに対する有効性は報告されていない。また、特許文献２には、ＴＤＺＤ－８はＡＭＬに対して細胞毒性を示すが、ＴＤＺＤ－８と同様ＧＳＫ－３阻害剤である６－ブロモインジルビン－３’－オキシム（ＢＩＯ）はＡＭＬに対して細胞毒性を示さないことが報告されている（段落０１５８、表２）。
産業上の利用分野	本発明は、成人Ｔ細胞白血病を治療するために用いられる薬剤に関する。
特許請求の範囲	【請求項1】下記式（Ｉ）：【化１】（省略）で示される化合物、下記式（II）：【化２】（省略）（式中、Ａｒは置換又は無置換のフェニル基であり、Ｒ^１は炭素数１～３のアルキル基である。）で示される化合物、下記式（III）：【化３】（省略）（式中、Ｒ^２は水素原子又は炭素数２～６の脂肪族アシル基であり、当該脂肪族アシル基はカルボキシル基で置換されていてもよい。）で示される化合物、下記式（IV）：【化４】（省略）で示される化合物、下記式（Ｖ）：【化５】（省略）で示される化合物、それらの塩又はそれらの溶媒和物から選ばれるＧＳＫ３阻害剤と、ＴＮＦ－αとを含有する成人Ｔ細胞白血病治療薬。【請求項2】ＧＳＫ３阻害剤が前記式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物から選ばれる請求項１に記載の成人Ｔ細胞白血病治療薬。【請求項3】ＧＳＫ３阻害剤が前記式（II）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物から選ばれる請求項１に記載の成人Ｔ細胞白血病治療薬。【請求項4】前記式（II）で示される化合物が、下記式（IIａ）：【化６】（省略）で示される化合物である請求項３に記載の成人Ｔ細胞白血病治療薬。【請求項5】ＧＳＫ３阻害剤が前記式（III）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物から選ばれる請求項１に記載の成人Ｔ細胞白血病治療薬。【請求項6】前記式（III）で示される化合物が、下記式（IIIａ）：【化７】（省略）で示される化合物である請求項５に記載の成人Ｔ細胞白血病治療薬。【請求項7】ＧＳＫ３阻害剤が前記式（IV）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物から選ばれる請求項１に記載の成人Ｔ細胞白血病治療薬。【請求項8】ＧＳＫ３阻害剤が前記式（Ｖ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物から選ばれる請求項１に記載の成人Ｔ細胞白血病治療薬。【請求項9】成人Ｔ細胞白血病治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：（ａ）下記式（Ｉ）：【化８】（省略）で示される化合物、下記式（II）：【化９】（省略）（式中、Ａｒは置換又は無置換のフェニル基であり、Ｒ^１は炭素数１～３のアルキル基である。）で示される化合物、下記式（III）：【化１０】（省略）（式中、Ｒ^２は水素原子又は炭素数２～６の脂肪族アシル基であり、当該脂肪族アシル基はカルボキシル基で置換されていてもよい。）で示される化合物、下記式（IV）：【化１１】（省略）で示される化合物、下記式（Ｖ）：【化１２】（省略）で示される化合物、それらの塩又はそれらの溶媒和物から選ばれるＧＳＫ３阻害剤を含有する製剤、及び（ｂ）ＴＮＦ－αを含有する製剤を含む組み合わせ製剤。
国際特許分類(IPC)	A61K 31/519 複素環系とオルソまたはペリ縮合したもの A61K 31/433 チアジアゾール A61K 31/403 炭素環と縮合したもの，例．カルバゾール A61K 31/4709 縮合することなく，さらに複素環を含むキノリン A61K 31/555 重金属を含有するもの，例．へミン，へマチン，メラルソプロール A61K 38/19 サイトカイン；リンフォカイン；インターフェロン A61P 35/02 白血病に特異的なもの A61P 43/00 グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬
Fターム	4C084AA02 具体的用途関連の記載がある 4C084AA17 活性成分が１つのもの 4C084DA25 腫瘍壊死因子 4C084MA02 ２種以上の活性成分を含有するもの 4C084NA05 作用増強、作用選択性の改善 4C084ZB27 抗白血病剤 4C084ZC75 共力作用を有する医薬 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載） 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり 4C086BC13 インドール（図面） 4C086BC28 キノリンまたは水添キノリン（図面） 4C086BC86 １，２，４―チアジアゾール（図面） 4C086CB05 窒素原子のみ含有５員及び６員の複素環含有 4C086CB09 窒素原子のみを含む６員の複素環を２個含む 4C086GA07 環構成に窒素原子のみを含む複素環 4C086GA08 ピリジン環（図面） 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの 4C086MA02 クレームに記載の配合成分が２成分のもの 4C086MA04 クレーム中記載成分が薬効成分のみ 4C086MA07 ＢＡ～ＨＡの範囲以外の成分を含むもの 4C086NA05 作用増強，作用選択性の改善 4C086ZB27 抗白血病剤 4C086ZC75 共力作用を有する医薬
出願権利状態	登録

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発明の名称	ADULT T-CELL LEUKEMIA THERAPEUTIC AGENT
発明の概要	PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel adult T-cell leukemia therapeutic agent having ATL cell-specific antitumor effect. SOLUTION: The present invention provides an adult T-cell leukemia therapeutic agent comprising a GSK3 inhibitor; and a combinational formulation of the GSK3 inhibitor and TNF-α for administration in treatment of adult T-cell leukemia.

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