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抗腫瘍剤及びその製造方法

国内特許コード	P130008494
整理番号	S2011-0763-N0
掲載日	2013年1月21日
出願番号	特願2011-258221
公開番号	特開2013-006821
登録番号	特許第5892508号
出願日	平成23年11月25日(2011.11.25)
公開日	平成25年1月10日(2013.1.10)
登録日	平成28年3月4日(2016.3.4)
優先権データ	特願2011-114629 (2011.5.23) JP
発明者	有馬直道ヨハンホワイト濱田季之中島充賀
出願人	国立大学法人　鹿児島大学
発明の名称	抗腫瘍剤及びその製造方法
発明の概要	【課題】難治性のＡＴＬ、リンパ腫及び固形癌に対する新規抗腫瘍剤の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）： [式中、Ｒ_１は、ヒドロキシル基、メトキシ基等であり；Ｒ_２は、水素原子、ヒドロキシル基等、及び、以下：から選択され；Ｒ_３は、水素原子、ヒドロキシル基等から選択され;Ｒ_４は、水素原子、ヒドロキシル基等から選択される] 【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要	シソ科植物であるヒプティス・ヴェルチシラータは熱帯アメリカ原産で、南北アメリカの熱帯から亜熱帯地方に生息している。メキシコでは、一般に「ｈｉｅｒｂａｍａｌｔｉｎａ」と呼ばれているこの植物の葉は、経口的に頭痛、胃痛及び消化器疾患等の薬として用いられている。また、この植物全体を煮詰めたものは、虫刺され、リウマチ及び皮膚感染症等の塗り薬として用いられており、さらに、駆虫剤や下剤としても広く用いられている。ヒプティス・ヴェルチシラータからは、過去の研究により、多くのリグナン骨格を有する化合物が単離されている（非特許文献１及び２）。非特許文献２には、図１に示すようなリグナン骨格を有する化合物が記載されている。成人Ｔ細胞白血病（ＡｄｕｌｔＴ－ｃｅｌｌＬｅｕｋｅｍｉａ：以下、ＡＴＬという）は、細胞性免疫担当細胞であるＴ細胞がＨＴＬＶ－１というウイルスに侵されてガン化する白血病のことであり、Ｔ細胞がガン化したＡＴＬ細胞の一部は花びらのような形状をした核を有し、「花細胞」と呼ばれている。感染経路としては、母乳、胎盤、産道を介した垂直感染、及び、性交、輸血、臓器移植を介した水平感染等が挙げられる。ＡＴＬの発症までの潜伏期間は４０～６０年であり、成人期以降に水平感染した人からは、ＡＴＬの発症はほとんど見られない。ＨＴＬＶ－１ウイルスのキャリアは日本で１２０万人、世界では１０００万～２０００万人とされており、日本では九州・沖縄地方に多いという特徴をもつ。発症すると、白血球数の増加、リンパ節腫脹、肝臓や脾臓の腫大、皮膚紅斑や皮下腫瘤等の皮膚病変、下痢や腹痛等の消化器症状がしばしばみられる。また病勢の悪化によって血液中のカルシウム値が上昇（高カルシウム血症）すると、全身の倦怠感、意識障害等の症状を引き起こす。さらに免疫能の低下により感染症にかかりやすくなり、真菌、原虫、寄生虫及びウイルス等による日和見感染症を高頻度に合併する。ＡＴＬ細胞は抗ガン剤が効きにくく、また寛解が得られたとしても、再発率が高い。このため、従来の治療法ではきわめて難治性であるため有効な治療薬の探索が求められている。非特許文献３には、リグナン類に属する化合物であるエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）（ＶＰ－１６）：【化１】が記載されている。エトポシドはメギ科の植物ポドフィルム（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍｐｅｌｔａｔｕｍ）から単離されたポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）を原料に合成された。エトポシドはトポイソメラーゼ阻害作用を有し、肺小細胞ガン、悪性リンパ腫、子宮頚ガン、急性白血病、精巣腫瘍、膀胱ガン及び絨毛性疾患等に対する薬として用いられている。また、エトポシドはＡＴＬの治療にも用いられているが、エトポシド以外のリグナン類に属する化合物についてはＡＴＬ細胞に対して抗腫瘍活性があるという報告は現在までにない。また特許文献１には、キク科植物ベニバナボロギクからの抽出物がＡＴＬ細胞に対して抗腫瘍活性を有することが記載されている。しかしながら、シソ科植物ヒプティス・ヴェルチシラータ由来の化合物又は抽出物がＡＴＬ細胞に対して抗腫瘍活性を有することはこれまで報告されていない。
産業上の利用分野	本発明は、抗腫瘍剤及びその製造方法に関する。特に、本発明は、シソ科植物ヒプティス・ヴェルチシラータ（Ｈｙｐｔｉｓｖｅｒｔｉｃｉｌｌａｔａ）由来の抗腫瘍剤及びその製造方法に関する。具体的には、ヒプティス・ヴェルチシラータ由来の化合物及び組成物を有効成分として含有する抗腫瘍剤及びその製造方法に関する。
特許請求の範囲	【請求項1】ＦＡＢマススペクトルによる解析から、分子量４２６であり、分子式Ｃ_２３Ｈ_２２Ｏ_８であり； ^１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３、３００Ｋ、ｍｕｌｔ．，Ｊ＝Ｈｚ）が、δ ６．３４（ｓ）、６．３４（ｂｒｓ）、５．８９（ｂｒｓ）、４．８６（ｄ，１７．２）、４．７６（ｄ，６．０）、４．７６（ｄｄ，１７．２，２．３）、４．０７（ｓ）、３．７６（ｓ）、３．７６（ｓ）、３．６４（ｄｄ，２２．５，４．５）、３．６０（ｄｄ，２２．５，４．１）にピークを有し； ^１３ＣＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３、３００Ｋ）が、δ １７２．２、１５８．０、１５３．２、１４８．８、１４０．１、１３８．２、１３７．９、１３４．５、１３０．５、１２７．６、１１６．２、１０５．５、１０３．３、１００．９、７１．１、６０．７、５９．３、５６．１、４２．７、２４．３にピークを有する化合物であって、ヒプティス・ヴェルチシラータのメタノール抽出物をエーテルと水で分配して得られたエーテル層を８５～９５％メタノール水溶液とヘキサンで分配した場合の前記メタノール水溶液抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより処理して得られる、上記化合物。【請求項2】シリカゲルカラムクロマトグラフィーの移動相として酢酸エチル／ヘキサン－酢酸エチルを用いた場合の６０％酢酸エチル／ヘキサン溶出画分から得られる、請求項１に記載の化合物。【請求項3】請求項１又は２に記載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。【請求項4】成人Ｔ細胞白血病治療剤である、請求項３に記載の抗腫瘍剤。【請求項5】薬剤耐性を有する患者に投与するための、請求項３又は４に記載の抗腫瘍剤。【請求項6】医薬品である、請求項３～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。【請求項7】食品に添加するための、請求項３～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
国際特許分類(IPC)	C07D 493/04 オルソ―縮合系 A61K 31/365 ラクトン A61K 36/53 シソ科，例．タイム，ローズマリーまたはラベンダー A61P 35/00 抗腫瘍剤 A61P 35/02 白血病に特異的なもの
Fターム	4C071AA01 オルソ縮合系 4C071AA08 炭素環を介して縮合したもの 4C071BB01 ２個の複素環 4C071BB06 ２個の炭素環 4C071CC13 酸素原子３個 4C071EE04 ５員環 4C071FF15 酸素原子１個の５員環 4C071GG03 酸素原子で置換された炭化水素基 4C071HH08 二重結合の酸素原子及びその互変異性ＯＨ 4C071JJ01 炭素環 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載） 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり 4C086AA03 化学物質発明（クレーム中記載） 4C086CA01 環構成に酸素原子のみを含む 4C086GA17 天然物からの抽出精製によるもの 4C086NA14 新薬効の発現 4C086ZB26 腫瘍用薬 4C086ZB27 抗白血病剤 4C088AB38 シソ科 4C088AC05 葉又は茎 4C088BA08 抽出物（エキス） 4C088BA21 物性データ又は化学構造が記載された物質 4C088BA22 分子量が特定化された化合物 4C088BA23 ＭＷ≦１０００ 4C088BA32 構成元素がＣＨＯからなる 4C088CA06 低級アルコール類による 4C088CA07 エステル類又はケトン類による 4C088CA14 クロマトグラフィー処理による 4C088NA14 新薬効の発現 4C088ZB26 腫瘍用薬 4C088ZB27 抗白血病剤
出願権利状態	登録

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発明の名称	ANTITUMOR MEDICINE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
発明の概要	PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new antitumor medicine for intractable ATL (adult T-cell leukemia), lymphoma and solid cancer. SOLUTION: The antitumor agent is a compound expressed by general formula (I), where in the formula, R₁ is hydroxy, methoxy or the like; R₂ is selected from a hydrogen atom, hydroxy or the like, and formula (A); R₃ is selected from a hydrogen atom, hydroxy orthe like; and R₄ is selected from a hydrogen atom, hydroxy or the like.

発明の名称

ANTITUMOR MEDICINE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME 新技術説明会

発明の概要

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new antitumor medicine for intractable ATL (adult T-cell leukemia), lymphoma and solid cancer.
SOLUTION: The antitumor agent is a compound expressed by general formula (I), where in the formula, R₁ is hydroxy, methoxy or the like; R₂ is selected from a hydrogen atom, hydroxy or the like, and formula (A); R₃ is selected from a hydrogen atom, hydroxy orthe like; and R₄ is selected from a hydrogen atom, hydroxy or the like.

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