抗炎症剤または抗炎症作用を有する飲食品

• 侯 徳興
• 橋本 文雄

• 国立大学法人　鹿児島大学

プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）は、ヒト生体部位の器官、組織に
炎症を起こす生理活性物質である。中でも特に、ＰＧＥ２は、肺癌、乳癌、大腸癌、前立
腺癌などを誘発する物質であることが知られている。プロスタグランジン類は、アラキド
ン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を前駆物質として、シクロオキシゲナーゼ（
ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ；ＣＯＸ）の酵素によって生合成される。

ＣＯＸには３種類あることが知られている。これらの内、ひとつは各種臓器に存在し、
消化液の分泌や利尿、血小板を凝集させるなど、恒常的に働くシクロオキシゲナーゼ－１
（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１；ＣＯＸ－１）である。一つは、炎症性のサイトカ
インや活性酸素に刺激を受けて誘導される、ＣＯＸ－２である。

ＣＯＸ－２はプロスタグランジンＨ_２合成酵素であり、アラキドン酸カスケード中最終
的にＰＧＥ２の生合成に関与する酵素として知られている。例えば、炎症性のサイトカイ
ンである腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α；ＴＮＦα
）の刺激を受け、転写因子であるＮＦ－κＢ（ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ κＢ；
ＮＦκＢ）が活性化され、この活性化によってＣＯＸ－２が発現する。ＣＯＸ－２の発現
によってＰＧＥ２の生合成が亢進し、癌細胞は増殖する上に、抗癌剤などに対しても抵抗
性を有するようになる。ヒト生体内のこの生合成カスケード中のどの部分を抑えることが
できるか、癌の治療や予防薬を開発する上で目標となることが示されている。

ＣＯＸ－２の発現を抑える効果のあるものは、ＣＯＸ－２阻害剤と呼ばれている。ＣＯ
Ｘ－２阻害剤の一例として、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）の記載がある。「血液
腫瘍や上皮性腫瘍の増殖抑制において、ＣＯＸ阻害剤の中で最も強力な活性を示す」とい
う記載がある（非特許文献１、Ｗａｓｋｅｗｉｃｈ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．：Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．、６２：２０２９－２０３３）。

ポリフェノールは、タンパク質やアルカロイド等と結合し、難溶化の傾向を示す多価フ
ェノール類の総称である（非特許文献２、川崎敏男、他：天然薬物化学、廣川書店、１９
８６年４月：１２４）。中でも茶葉に含まれるポリフェノール（通称茶ポリフェノール）
には、多くの生物活性のあることが報告された。例えば、抗酸化作用（非特許文献３、Ｈ
ａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．：Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．、６７：３９６－４０１、２００３）、抗ＨＩＶ作用（非特許文献４、Ｈａｓｈ
ｉｍｏｔｏ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、６：６
９５－７００、１９９６）、抗アレルギー作用（非特許文献５、Ｙａｍａｄａ、Ｋ．ｅｔ
ａｌ．：Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｒｅｓ．、５：１－８、１９９９）、抗
トポイソメラーゼＩ及びＩＩ作用（非特許文献６、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｋ．ｅｔ ａｌ．：Ｂ
ｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２４：１０８８－１０９０、２００１）、抗癌作用（
非特許文献７、中村好志：茶の抗突然変異・抗癌作用、朝倉書店、１９９７年９月：１３
１－１４３）、リパーゼ活性阻害作用（非特許文献８、Ｎａｋａｉ、Ｍ．ｅｔ ａｌ．：
Ｊ．Ａｇｒｉ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、５３：４５９３－４５９８、２００５）、の報告
がある。

茶ポリフェノールは、緑茶、紅茶、烏龍茶、黒（プーアル）茶から単離され、７０種以
上ものポリフェノール類が含有されていることが知られている（非特許文献９、橋本文雄
：各種茶のポリフェノールに関する化学的研究、１９８８年２月：６８－７２、１４７－
１５１、１６２－１６４；非特許文献１０、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．：Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３５：６１１－６１６、１９８７；非特許文献１１、
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３６：１
６７６－１６８４、１９８８；非特許文献１２、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．
：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３７：７７－８５、１９８９；非特許文献１３、
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３７：３
２５５－３２６３、１９８９；非特許文献１４、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｆ．ｅｔ ａｌ．
：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４０：１３８３－１３８９、１９９２）。

茶ポリフェノールは、その生合成機構の違いにより、二つに分類されている。即ち、生
葉中に元来含まれる一次ポリフェノールと、紅茶、烏龍茶等の製造工程（萎凋、発酵）で
、フラバン３－オール（ｆｌａｖａｎ－３－ｏｌ）類から変換した二次ポリフェノールと
に大別される。一次ポリフェノールには、フラバン３－オール（ｆｌａｖａｎ－３－ｏｌ
）類、プロアントシアニジン（ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎ）類、加水分解型タン
ニン（ｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ ｔａｎｎｉｎ）類、チャルカン－フラバン二量体（ｃ
ｈａｌｃａｎ－ｆｌａｖａｎ ｄｉｍｅｒ）類、ウーロンホモビスフラバン（ｏｏｌｏｎ
ｇｈｏｍｏｂｉｓｆｌａｖａｎ）類が含まれる。一方、二次ポリフェノールとして、テア
シネンシン（ｔｈｅａｓｉｎｅｎｓｉｎ）類、テアフラガリン（ｔｈｅａｆｌａｇａｌｌ
ｉｎ）類、テアフラビン（ｔｈｅａｆｌａｖｉｎ）類が含まれる（非特許文献９）。

いわゆる茶カテキン類と称する主ポリフェノールの、エピガロカテキン３－ガレート（
（－）－ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ３－Ｏ－ｇａｌｌｔｅ、ＥＧＣＧ）、エピ
ガロカテキン（（－）－ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ、ＥＧＣ）、エピカテキン３
－ガレート（（－）－ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ ３－Ｏ－ｇａｌｌａｔｅ、ＥＣＧ）、エ
ピカテキン（（－）－ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ、ＥＣ）、ガロカテキン（（＋）－ｇａｌ
ｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ、ＧＣ）、カテキン（（＋）－ｃａｔｅｃｈｉｎ、ＣＡ）を除く、
種々のポリフェノール類は、茶葉からの単離が容易ではなかったこともあって、種々の生
物活性試験を行うことが困難であった問題点がある。

近年、発酵茶より分離される５種のテアシネンシン類（ｔｈｅａｓｉｎｅｎｓｉｎ）の
ＣＯＸ－２遺伝子の発現抑制について報告した。ＣＯＸ－２の発現により産生されるタン
パク質を分析したところ、テアシネンシンＡ及びＤはその産生を強く抑制し、結果として
ＣＯＸ－２の発現を抑制することを報告した（非特許文献１５、益崎智子、他４名：平成
１５年度日本農芸化学会西日本支部、中国・四国支部、日本栄養・食糧学会西日本支部、
日本食品科学工学会西日本支部鹿児島合同大会およびシンポジウム、２００３年９月：３
７）。

特開２００２－２２０３４０号（以下、特許文献１という）に、茶に由来する薬理組成
物（特許文献１の第００３３～００５６段落）の記載がある。「茶から抽出される温水抽
出物、ポリフェノール、カテキン類、ＥＧＣｇなど、抽出後各生成段階で得られる成分に
ついて様々な薬理作用を検討し、その結果得られた知見に基づいて本発明を完成した物で
ある」、「この際、増強されるカテキンの薬理作用としては、少なくとも、シクロオキシ
ゲナーゼ－２活性阻害作用、インターフェロン－γ－産生抑制作用、腫瘍壊死因子－α－
産生抑制作用、フィブロネクチン介在細胞接着抑制作用、血管内皮細胞増殖因子（ＶＧＥ
Ｆ）による欠陥内皮細胞増殖抑制作用、及び乳癌細胞増殖抑制作用を挙げることができる
」、「本発明はまた、上記の「温水抽出非カテキン成分」とカテキン類とを含む「混合物
Ｘ」を有効成分として含有し、好ましくは当該「混合物Ｘ」中に、（－）－エピガロカテ
キンガレート（ＥＧＣｇ）、（－）－エピカテキンガレート（ＥＣｇ）、（－）－エピガ
ロカテキン（ＥＧＣ）、（－）－エピカテキン（ＥＣ）、（－）－ガロカテキンガレート
（ＧＣｇ）、（－）－カテキンガレート（Ｃｇ）、（±）－ガロカテキン（ＧＣ）及び（
±）－カテキン（Ｃ）の総量（以下、この総量を「カテキン総量」と呼び、これら８種類
のカテキンを「総カテキン」と呼ぶ。）としてカテキン類を約３０％以上、例えば約３０
～４０重量％含有してなる薬理組成物を提案する」という記載がある（特許文献の第００
３３、００３８、００３９段落）。

ＷＯ２００４０５２８７３号（以下、特許文献２という）に、緑茶のポリフェノール並
びに関連誘導体の化学療法剤または化学予防剤の記載がある。「化学療法剤または化学予
防剤として有用な新規化合物の調整法であり、緑茶に含まれる例えばエピガロカテキン３
－Ｏーガレート（ＥＧＣＧ）の関連化合物であって、化学式（Ｉ）［Ｃ_６－Ｃ_３－Ｃ_６骨
格］のＲ_１からＲ_１１までの官能基がここに示すものを含む。」、「Ｒ_４の官能基は好ま
しくは、Ｏ，Ｓ，ＮＨ_２，ＣＨ_２の官能基であって、」、「化合物の提供と共に、化学療
法または化学予防法として、薬理学的方法論もまた提供する。」という記載がある（特許
文献の要旨）。

その他、特開２０００－２２６３２９号（以下、特許文献３という）に、ＭＭＰ阻害剤
（特許文献３の第０００１～００１４段落）の記載がある。「カテキン化合物の抗酸化活
性や抗ウィルス活性、など多様な生物活性に着目し、カテキン化合物がＭＭＰｓに対して
阻害作用を有するかもしれないと推測し、カテキンのＭＭＰｓ阻害活性を調べた結果、カ
テキンが、その多様な生物活性と併せて、ＭＭＰ阻害作用を示し、結果として、ＭＭＰｓ
活性の調節不能に起因する難治性疾患の治療及び予防に対する有用性が期待できることを
見出した」という記載がある（特許文献３の第００１３段落）。

特開２０００－３４４６７２号（以下、特許文献４という）には、マトリックスメタロ
プロテアーゼ阻害剤（特許文献４の第０００１～００１４段落）の記載がある。「ポリフ
ェノール類であるタンニン化合物についても、ＭＭＰｓ阻害活性を調べた結果、該化合物
が、優れたＭＭＰ阻害作用を示し、結果として、ＭＭＰｓ活性の調節不能に起因する難治
性疾患の治療および予防に対して有用性が期待できることを見出し、本発明を完成した」
という記載がある（特許文献４の第００１３段落）。

特開２００４－３５９５７６号（以下、特許文献５という）には、アポトーシス誘導剤
（特許文献５の第００１５、００１６段落）と記載がある。「紅茶から抽出されたプルプ
ロガリン誘導体並びにその合成したプルプロガリン誘導体のヒト急性前骨髄性白血病疾患
細胞（ＨＬ－６０細胞）に対するアポトーシス誘導を調べた結果、プルプロガリン（ｐｕ
ｒｐｕｒｏｇａｌｌｉｎ）が濃度依存的および経時的にアポトーシスを誘導することと併
せて、テアフラビン（ｔｈｅａｆｌａｖｉｎ）類も同様にＨＬ－６０細胞に対してアポト
ーシスを誘導することを見出し、結果として、正常細胞に対してアポトーシス誘導を起こ
させなくて、癌細胞に対してのみアポトーシスを誘導できることを見出した。」、「プル
プロガリン（Ｐｕｒｐｕｒｏｇａｌｌｉｎ）がＨＬ－６０細胞に対してカスパーゼ８を活
性化し、カスパーゼ８の直接作用によりカスパーゼ３を活性化し、引き続いてＤＮＡが断
片化され、アポトーシスが誘導されることを見出した。また、カスパーゼ８からはビッド
（Ｂｉｄ）は切断されず、ミトコンドリアからも細胞質へチトクロームｃは放出されず、
カスパーゼ９は結果として活性化されないことを見出した。この細胞死機構は、ＨＬ－６
０細胞内の活性酸素の増加を伴わないでアポトーシスを誘導することを見出し、本発明を
完成した。」と記載がある。

特開２００５－０７５７９０号（以下、特許文献６という）には、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
誘導剤（特許文献６の第００１９、００２０段落）と記載がある。「紅茶から抽出された
ポリフェノール誘導体並びにその合成したポリフェノール誘導体のヒト急性前骨髄性白血
病疾患細胞（ＨＬ－６０細胞）、ヒト大腸癌細胞（ＬｏＶｏ細胞）に対するアポトーシス
誘導を調べた結果、プロデルフィニジンＢ－２（ｐｒｏｄｅｌｐｈｉｎｉｄｉｎ Ｂ－２
）が濃度依存的および経時的にアポトーシスを誘導することと併せて、ポリフェノール（
ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ）類も同様にＨＬ－６０細胞、ＬｏＶｏ細胞に対してアポトーシス
を誘導すること、癌細胞に対してアポトーシスを誘導できることを見出した。」、「プロ
デルフィニジンＢ－２（ｐｒｏｄｅｌｐｈｉｎｉｄｉｎ Ｂ－２）がＨＬ－６０細胞に対
してカスパーゼ８を活性化し、カスパーゼ８の直接作用によりカスパーゼ３を活性化し、
引き続いてＤＮＡが断片化され、アポトーシスが誘導されることを見出した。また、カス
パーゼ９も活性化されることを見出した。この細胞死機序は、ＨＬ－６０細胞内の活性酸
素の増加を伴いアポトーシスを誘導することを見出し、本発明を完成した。」と記載があ
る。

本発明は、抗炎症作用、特に、シクロオキシゲナーゼ－２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａ
ｓｅ－２；以下、ＣＯＸ－２）阻害作用及び／又はプロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧ
Ｅ２）生合成阻害作用を有するポリフェノール誘導体に関する。

• A61K  31/122     環に直接結合した酸素を持つもの，例．キノン，ビタミンＫ↓１，アントラリン
• A61K  31/353     ３，４－ジヒドロベンゾピラン，例．クロマン，カテキン
• A61P  29/00      非中枢性鎮痛剤，解熱剤，抗炎症剤，例．抗リューマチ剤；非ステロイド系抗炎症薬

• 4B017LC03 栄養改善
• 4B017LG14 コーヒー，茶，ココア
• 4B017LL09 その他
• 4B017LP01 抽出，圧搾，濾過
• 4B018MD08 水酸基を有するもの
• 4B018MD59 茶
• 4B018ME14 その他
• 4B018MF01 分離・抽出
• 4B027FB02 煎茶
• 4B027FB08 発酵茶（紅茶）
• 4B027FB10 半発酵茶（ウーロン茶）
• 4B027FC06 栄養改善（ダイエット）
• 4B027FK09 茶抽出物（フレーバー，オイル）
• 4B027FP72 茶成分の抽出
• 4B027FP85 茶飲料の製造
• 4B117LC04
• 4B117LG17
• 4B117LL09
• 4B117LP01
• 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載）
• 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり
• 4C086BA08 炭素環と縮合した（図面）
• 4C086GA02 環構成に酸素原子のみを含む複素環
• 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの
• 4C086MA04 クレーム中記載成分が薬効成分のみ
• 4C086MA13 エアゾール，泡沫剤
• 4C086MA17 溶液剤（水溶液，非水溶液）
• 4C086MA23 シロップ，懸濁剤
• 4C086MA31 坐剤，プージー
• 4C086MA35 錠剤，バツカル
• 4C086MA37 カプセル
• 4C086MA41 粒状剤
• 4C086MA43 粉末剤
• 4C086MA52 経口
• 4C086MA56 体腔，粘膜
• 4C086MA57 口腔
• 4C086MA59 鼻腔
• 4C086MA60 直腸
• 4C086MA66 注射，輸液，点滴
• 4C086NA14 新薬効の発現
• 4C086ZB11 炎症用薬
• 4C086ZC20 酵素阻害剤
• 4C206AA01 医薬発明（クレームあり）
• 4C206AA02 医薬用途試験結果あり
• 4C206CB24 カルボニル炭素原子が縮合環に含まれるもの（図面）
• 4C206MA01 クレーム：１成分
• 4C206MA04 クレーム：薬効成分のみ
• 4C206MA33 エアゾール、泡沫剤
• 4C206MA37 溶液剤（水溶液、非水溶液）
• 4C206MA43 シロップ、懸濁剤
• 4C206MA51 坐剤、プージー
• 4C206MA55 錠剤、バッカル
• 4C206MA57 カプセル
• 4C206MA61 粒状剤
• 4C206MA63 粉末剤
• 4C206MA72 経口
• 4C206MA76 体腔、粘膜
• 4C206MA77 口腔
• 4C206MA79 鼻腔
• 4C206MA80 直腸
• 4C206MA86 注射、輸液、点滴
• 4C206NA14 新薬効の発現
• 4C206ZB11 炎症用薬
• 4C206ZC20 酵素阻害用剤