マキサディランの部分ペプチドを含む神経因性疼痛の治療剤

• 宮田 篤郎
• 清水 隆雄

• 国立大学法人　鹿児島大学

糖尿病性神経障害は糖尿病患者の合併症のなかで最も早期に自覚症状が出現し、その頻度も高い。その病態は四肢のしびれや感覚障害に始まり、自律神経障害、単神経障害など様々な病像を呈する。これらの神経障害の中には有痛性の神経障害など患者の日常生活レベルを低下させるもの、無自覚性低血糖・突然死など生命予後に関わるものも存在する。糖尿病に特徴的な末梢神経障害は、（１）遠位有意の両側対称性のポリニューロパチーであり、上肢よりも下肢に、特に足、下腿より発現することが多い。（２）糖尿病性神経障害に特徴的な自覚症状は、足の異常感覚、冷感、感覚鈍麻である。（３）障害される神経線維が主に大径有髄神経のときは振動覚閾値の上昇、足指の触覚の低下、運動速度、感覚神経伝導速度の低下、腱反射の低下・消失がみられる。（４）小径神経線維や無髄神経が障害されるときには、温度感覚閾値の上昇、自律神経障害の所見が見られる。

糖尿病性神経障害の発症機序は大きく分けて代謝障害説と血管障害説に分けられる。基本的な異常は高血糖であるが、その高血糖によりポリオール経路などの代謝異常が起こり、さらに血管障害が起こってくると考えられている。

糖尿病の病態にプロスタサイクリン（PGI₂）が関与し、糖尿病のモデル動物および糖尿病患者の血管壁でのプロスタサイクリンが低下していると報告されており、糖尿病の合併症の病態に大きく関与していることが推測されている。

今日までに、糖尿病性神経障害、特に糖尿病性神経因性疼痛に対して、様々な治療法および治療薬が開発されており、例えば、血糖コントロール、ならびに、アルドース還元酵素剤、メキシレチン、プロスタグランジンE₁、経口プロスタサイクリン誘導体（ベラプロストナトリウム）、三環系抗うつ薬などの治療薬が挙げられる。これらの治療法および治療薬の使用により、糖尿病性神経因性疼痛の症状が改善される一方で、当該治療法および治療薬の使用による副作用も存在する。例えば、急速な血糖コントロールは神経障害の憎悪を引き起こし、また当該薬剤の投与により、発疹、吐き気、倦怠感、めまい等を生じ得る。

従って、依然として、糖尿病性神経因性疼痛を治療・予防するための新規治療法および治療薬の開発が求められている。

マキサディランは、南米に生息する吸血砂バエ（Lutzomyia longipalpis）の唾液腺から抽出される血管作動性ペプチドであり、63アミノ酸からなる2つのシステイン結合を含んだ構造を有している(図１)。マキサディランおよびその誘導体は、動物の表皮に適用されたときに、かゆみや疼痛を伴うことなく紅斑をもたらし、有力な血管拡張薬として利用し得ることが知られている（特許文献１）。

マキサディランは、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide；PACAP）の受容体であるPAC1の選択的アンタゴニストであり、PACAPアンタゴニストとして一般に知られているPACAP［6-38］よりも、特異性の高いアンタゴニストと考えられている（非特許文献１）。

PACAPは、Miyataら(非特許文献２)によって、ヒツジ脳の視床下部から下垂体細胞のアデニル酸シクラーゼを活性化する作用を指標に単離・同定されたペプチドホルモンである。PACAPにはPAC1、VPAC1、VPAC2の3つの受容体がこれまでに同定され、このうち、PAC1がPACAPに選択的な受容体である。PACAPとその受容体の組織分布の解析や、in vitro、in vivoでの薬理学研究から、PACAPの多様な生理的役割が明らかになってきており、現在では、PACAPは内分泌ホルモン作用の他に神経伝達物質・調節因子として多くの機能が報告されている。例えば中枢・末梢神経系において、神経細胞の分化・生存維持や神経分泌系の活性化などに関わっており、神経のシナプス可塑性の調節、神経前駆細胞の分化、グルコース依存的インスリン分泌の促進作用、痛みの調節、その他多くの生理作用があることが報告されている（非特許文献３～８）。

特に、PACAPの痛覚との関連性に関しては、これまでに鎮痛作用と発痛作用の２通りの報告がある。本発明者らは、PACAPの髄腔内への投与により、一過性の潜時の後、１時間以上続く持続的な痛みを観察しており、また痛覚過敏を引き起こすことを報告している(非特許文献８)。しかしながら、本発明者らは一方でPACAPの脳室内への投与において、熱刺激に対する痛み、機械的刺激に対する痛み、炎症性の痛みを抑制する鎮痛作用を報告している(非特許文献９)。また、PACAPノックアウトマウスでは、カラゲニンの足底部への投与による炎症性の痛みや、L5脊髄神経節切断による疼痛、髄腔へのNMDA投与による疼痛、慢性炎症性疼痛反応(非特許文献１０)が消失していることが報告されている。

一方、マキサディランと神経因性疼痛との関連性に関しては、これまでに明らかにされていなかった。

本発明は、マキサディランの部分ペプチドを有効成分とする、神経因性疼痛を治療および／または予防するための医薬組成物および当該医薬組成物を用いた神経因性疼痛の治療および／または予防方法に関する。

• A61K  38/00      ペプチドを含有する医療製剤
• A61P  25/04      中枢性鎮痛剤，例．オピオイド
• A61K  48/00      遺伝子疾病を治療するために生体の細胞内に挿入する遺伝子物質を含有する医療用製剤；遺伝子治療
• A61K  31/7088    ３個以上のヌクレオシドまたはヌクレオチドを持つ化合物
• A61P  43/00      グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬

• 4B024AA01 医薬（治療、予防）
• 4B024BA01 ホルモン、オータコイド類
• 4B024CA02 構造遺伝子
• 4B024DA02 動物細胞
• 4B024EA04 プラスミド
• 4B024HA17 遺伝子治療法
• 4C084AA01 蛋白質、リポイドなどの医薬発明
• 4C084AA02 具体的用途関連の記載がある
• 4C084AA13 遺伝子治療／遺伝子物質含有医薬発明
• 4C084BA01 アミノ酸配列の全部が判明しているもの
• 4C084BA19 ２４～５０
• 4C084CA49 昆虫類
• 4C084NA14 新薬効の発現
• 4C084ZA08 鎮痛剤
• 4C084ZC02 生体内生理活性物質様薬
• 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載）
• 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり
• 4C086EA16 ヌクレオシド，ヌクレオチド，核酸
• 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの
• 4C086MA04 クレーム中記載成分が薬効成分のみ
• 4C086NA14 新薬効の発現
• 4C086ZA08 鎮痛剤
• 4C086ZC02 生体内生理活性物質様薬
• 4C087AA01 クレームが医薬用途発明又は医薬製法発明
• 4C087AA02 医薬用途，薬理作用機作の試験データがある
• 4C087BB21 昆虫類（ｅｘ．トンボ）
• 4C087CA16 蛋白質（ペプチド）
• 4C087CA44 構成アミノ酸の組成，配列規定の記載がある
• 4C087CA46 配列規定アミノ酸残基数が５０以下のもの
• 4C087NA14 新薬効の発現
• 4C087ZA08 鎮痛剤
• 4C087ZC02 生体内生理活性物質様薬
• 4H045AA10 物質
• 4H045AA30 用途
• 4H045BA19 ３６～５０
• 4H045BA20 ５１～７０
• 4H045CA51 昆虫
• 4H045EA23 循環器官に作用するもの
• 4H045FA74 遺伝子組換